脂肪肝为什么与血糖有关

肝脏像一座代谢工厂：它储存和释放糖，也加工和利用脂肪。当进入肝脏的脂肪过多，或消耗脂肪的能力跟不上时，脂肪就可能在肝细胞内堆积。脂肪肝常与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病同时出现。这些问题又可能互相加重。

线粒体是细胞利用营养物质、产生能量的重要场所。肝细胞还需要及时清理受损的线粒体，维持“设备”正常运转。此前，研究团队发现KCNH6与胰岛素分泌和肝脏糖代谢有关；这次他们想进一步弄清，它是否也影响肝脏对脂肪的处理。

研究人员比较了普通小鼠与Kcnh6基因全身敲除的小鼠，让它们分别吃普通饲料或高脂饲料，并观察体重、血糖、肝脏脂肪和细胞内的变化。研究人员也在培养的肝细胞中增加KCNH6表达，探索可能的作用环节。

小鼠实验看到了什么

更易发胖，血糖调节变差

与普通小鼠相比，敲除KCNH6的小鼠体重更高；吃高脂饲料后，差距更加明显。它们的空腹血糖升高，对葡萄糖和胰岛素的反应也变差。肝脏中负责制造葡萄糖的两种基因表达增多，胰岛素信号相关指标则发生改变。研究还观察到胰岛细胞凋亡相关指标升高。由于敲除发生在全身，不能把这些变化都归因于肝脏本身。

图1 敲除KCNH6的小鼠出现体重、血糖及胰岛素反应异常，高脂饮食下变化更明显。图中还比较了胰岛细胞凋亡和肝脏胰岛素信号相关指标。

肝脏里堆积了更多脂肪

高脂饮食后，缺少KCNH6的小鼠内脏脂肪和肝脏重量增加，肝组织切片中也能看到更多脂滴。它们的血脂指标发生不利变化，肝脏甘油三酯和胆固醇含量升高，反映肝细胞损伤的两项血液指标也升高。这些结果表明，KCNH6缺失与更严重的肝脂肪沉积相关。

图2 高脂饮食下，缺少KCNH6的小鼠肝脏更重，组织染色显示脂肪沉积增多；血脂和肝损伤相关指标也出现变化。

脂肪的“进出账”发生变化

进一步检测发现，缺少KCNH6的小鼠肝脏中，一些与脂肪摄取、合成及胆固醇合成有关的基因表达升高；一些与胆固醇外排、脂肪酸分解有关的基因表达降低。这相当于“进货和生产”增加，而“运出和消耗”减少，可能有助于解释脂肪为什么更易堆积。不过，基因表达的变化本身不能直接算作脂肪合成或燃烧速度的测量结果。

在培养的肝细胞中提高KCNH6表达，也能观察到部分脂质代谢和炎症相关指标得到改善，为它参与这一过程提供了另一条线索。

图3 小鼠肝脏和培养细胞中，脂肪合成、转运与分解相关基因的表达随KCNH6状态而变化。

身体使用燃料的方式也有差异

代谢笼记录显示，两类小鼠的进食量没有明显差别，因此体重差异不能简单解释为“吃得更多”。在高脂饮食条件下，缺少KCNH6的小鼠呼吸交换率更高。这个指标由呼出的二氧化碳与吸入的氧气计算，可间接反映身体更倾向于使用哪类燃料；结果提示它们对脂肪作为燃料的利用可能发生了改变。

图4 两类小鼠进食量相近，但体重和呼吸交换率等能量代谢指标有所不同。

线粒体也出现了变化

在电子显微镜下，敲除KCNH6的小鼠肝细胞中，线粒体数量和形态出现异常，高脂饮食后变化更明显。一些参与细胞能量产生的线粒体蛋白水平也降低。这些发现提示，线粒体可能是KCNH6影响肝脏代谢的环节。

研究人员还在培养的肝细胞中改变KCNH6表达，并测量细胞耗氧情况。结合动物实验，线粒体是值得进一步研究的环节；具体如何影响能量产生，仍需更多实验厘清。

图5 肝组织电镜、线粒体相关蛋白与培养细胞耗氧实验，共同展示KCNH6与线粒体指标之间的关系。

受损线粒体的清理和炎症信号

在线粒体膜电位实验中，提高KCNH6表达后的培养细胞出现膜电位相关信号变化。研究人员还检测了细胞的“清理系统”：它可以把受损的细胞部件送去分解。但相关荧光和蛋白指标只能提示这一系统可能发生变化，尚不能准确判断受损线粒体被清除的实际速度。

另一条线索来自炎症。缺少KCNH6的小鼠肝脏中，IKKβ/NF-κB这条炎症信号通路更活跃；在培养细胞中增加KCNH6表达，部分炎症指标下降。两种蛋白在细胞中的位置有重叠，也可在免疫共沉淀实验中一起被检出，提示它们可能存在联系。但这些结果还不足以证明KCNH6直接结合并抑制IKKβ，更不能确定这就是脂肪肝加重的唯一原因。

图6 KCNH6与线粒体膜电位及细胞清理系统相关指标的变化。现有实验尚不能直接测定线粒体自噬通量。

研究人员使用IKKβ抑制剂处理原代肝细胞后，一些炎症因子的表达下降。这支持IKKβ参与炎症反应；要确认它是否处在“KCNH6缺失→肝脏脂肪沉积”的关键因果链上，还需进一步做遗传学干预和回补实验。

图7 缺失KCNH6时炎症信号增强；共定位与免疫共沉淀实验提示KCNH6和IKKβ可能有关联。机制图属于目前的研究假说。

这项研究离临床应用还有多远

这项工作把一个已知参与胰岛素分泌的钾离子通道，与小鼠肝脏脂肪沉积、线粒体变化和炎症反应联系起来，为理解脂肪肝与血糖异常为什么常常相伴提供了新线索。

研究使用的是全身基因敲除小鼠。肝脏变化也可能受到肥胖、其他器官或全身胰岛素抵抗的影响。下一步需要只在肝细胞中敲除Kcnh6、再进行回补，并针对IKKβ和线粒体清理过程做更直接的验证。

目前还缺少脂肪肝患者的直接证据，还需要证明调节KCNH6能够治疗人类脂肪肝。因此，这是一项帮助寻找机制的基础研究，距离开发和验证治疗方法仍有一段路。

一句话看懂

在小鼠实验中，敲除KCNH6与更严重的高脂饮食相关肥胖、血糖异常和肝脂肪堆积同时出现；线粒体和炎症信号的变化可能参与其中。

参考文献：Zhao RX, Lu J, Xiong FR, et al. KCNH6 Controls Hepatic Lipid Metabolism by Regulating Mitochondrial Function Associated With IKKβ/NF-κB Activation. Diabetes Obes Metab. 2026. doi:10.1111/dom.71362.

专家简介

杨金奎 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

• 教授、一级主任医师，博士研究生导师。北京市糖尿病研究所创始人兼首任所长，首都医科大学附属北京同仁医院内分泌学科带头人，首都医学科学创新中心临床联合研究员。
• 2019年入选“北京学者”。享受国务院特殊津贴。
• 2021-2025年连续入选全球前2%顶尖科学家。
• 北京市第十三、十四、十五届人大代表。民盟中央委员。
• 重点开展代谢性疾病新药靶点发现与新药研发；糖尿病微血管并发症临床研究；胰岛功能基础研究。
• 获国家新药证书3项；以第一完成人获中华医学科技奖、教育部科技奖等省部级科技奖6项。十三五国家重点研发计划首席科学家。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作、专项及面上项目9项。以第一/末位通讯作者在Diabetes Care (6篇) (IF:22.6), STTT (2篇)(IF:81.2), Nature Commm (IF:18.1), Cell Discovery (IF:16.9), Med (IF:13.3)等期刊发表SCI论文120余篇，他引超过12000次。获授权中国发明专利7项，美国发明专利1项。